新藥從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)再到上市，需要原料藥“質”方面的持續(xù)提升，以及“量”方面的成倍放大。物質基礎猶如大廈之基，如若出現(xiàn)研究過程中的重大偏差及變更，可能會波及非臨床和臨床結果的客觀評價，及其背后的資本投入與開發(fā)進程。這其中，原料藥自始至終的生產(chǎn)工藝研究非常重要，是藥學工作的核心內容之一。

1.原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)-核心內容

原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)的目的：1）早期是要開發(fā)出可以制備符合階段性質量標準的原料藥的開發(fā)工藝；2）后期須建立一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出預期質量原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝?；谏鲜龉に囬_發(fā)邏輯，現(xiàn)重點羅列工藝開發(fā)過程中的一些核心內容和重點工具。

? 工藝開發(fā)方法

生產(chǎn)工藝開發(fā)至少應當包括以下要素：1）確定與原料藥相關的潛在關鍵質量屬性，以便于研究和控制這些對藥物制劑質量產(chǎn)生影響的屬性；2）確定一個合適的生產(chǎn)工藝；3）確定一個控制策略，以確保工藝的實施和原料藥質量；4）評估、理解和改進生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)方法；5）采用增強方式結合質量風險管理來建立一個合適的控制策略，例如，其中可以包括對設計空間的建議。另，申請人在原料藥開發(fā)中可以選擇采用傳統(tǒng)的方式或增強的方式，或同時使用兩種方式。

圖1-1藥品生產(chǎn)工藝關聯(lián)的傳統(tǒng)型&增強型

? 原料藥的關鍵質量屬性

關鍵質量屬性（CQAs）：是一個物理、化學、生物學或微生物學屬性或特征，其應該被限定在一個合適的限度、范圍或分布內，以確保所需的產(chǎn)品質量。原料藥的關鍵質量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特征。當物理性質對藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時，也可將其指定為關鍵質量屬性。由于雜質可能會對藥物制劑的安全性產(chǎn)生潛在的影響，因此雜質是原料藥一類重要的關鍵質量屬性。

? 物料屬性&工藝參數(shù)&關鍵質量屬性的關聯(lián)

生產(chǎn)工藝的開發(fā)程序應當確認哪些物料的屬性（例如原材料、起始原料、試劑、溶劑、工藝助劑、中間體的屬性）和工藝參數(shù)應該被控制。

如采用增強方式，確定合適的物料質量標準及工藝參數(shù)范圍需要遵循以下步驟：藥學研究1）確認工藝變化的潛在源頭；2）確認可能會對原料藥質量產(chǎn)生大影響的物料屬性及工藝參數(shù)，可基于知識和風險評估工具；3）設計并進行研究（例如，機理和/或動力學評價、多變量試驗設計、模擬、建模）來識別與確定物料屬性和工藝參數(shù)與原料藥關鍵質量屬性之間的關聯(lián)和關系；4）對數(shù)據(jù)進行分析與評估，來設定合適的范圍，包括必要時建立的設計空間。

表1-1生產(chǎn)工藝開發(fā)信息的遞交內容

重點信息 詳細內容 

工藝開發(fā)總結 推薦在生產(chǎn)工藝開發(fā)部分的開始，用一個敘述性地概要對工藝開發(fā)過程中的重要里程碑進行描述。該概要中應包括以下內容：1）原料藥關鍵質量屬性目錄；2）生產(chǎn)工藝的演變階段及控制策略的相關變更方面的簡述；3）確認對原料藥的關鍵質量屬性產(chǎn)生影響的物料屬性及工藝參數(shù)的簡述；4）任何設計空間開發(fā)方面的簡述。 

原料藥關鍵質量屬性 應當列出原料藥的關鍵質量屬性，并給出設定這些性質或特性作為關鍵質量屬性的理由。某些與藥物制劑關鍵質量屬性相關的原料藥關鍵質量屬性的討論可適當體現(xiàn)在申報資料的藥物開發(fā)部分。 

生產(chǎn)工藝歷史 應當描述并討論生產(chǎn)工藝的重要變更或者是用于支持上市申請的原料藥批次和生產(chǎn)規(guī)模批次制備地址的變更。通常按照時間順序描述，從開始直至擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝為止。應該提供批信息（批量或規(guī)模、生產(chǎn)地點與日期、使用的路線與工藝，以及用途）以及從相關原料藥批次的對比分析中獲得的支持性數(shù)據(jù)，或者提供參考的資料。 

工藝開發(fā)研究 在申報資料中引用的、用于確立商業(yè)化生產(chǎn)工藝重要特征和控制策略的研究和風險評估應該被列出。應提供每個被引用的研究或風險評估的目的或最終用途。每個引用的研究或風險評估都應當有充分詳細的總結，以便于理解研究的目的、收集的數(shù)據(jù)、如何進行分析、得到的結論以及研究對生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝的進一步開發(fā)的影響。應該結合商業(yè)化生產(chǎn)工藝（3.2.S.2.2）中的目標操作條件或設計空間，對其中的特定參數(shù)及其范圍的研究進行描述和討論。應該對確立設計空間所用的風險評估工具和研究結果進行充分描述。 

? 設計空間

設計空間是輸入變量（例如，物料屬性）和已被證明能夠提供質量保證的工藝